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Abstract

El sistema inmunológico juega un papel clave en la respuesta protectora contra el cáncer oral; sin embargo, el microambiente tumoral (TME) altera esta respuesta anti-cáncer modulando las respuestas T helper (Th) y promoviendo un ambiente antiinflamatorio. Las células T reguladoras (Tregs) y las células efectoras Th2 (Teff) se asocian con un mal pronóstico en el carcinoma oral de células escamosas (COCE). Sin embargo, los principales mecanismos inmunomoduladores asociados con el enriquecimiento de estos subconjuntos en OSCC siguen siendo desconocidos. Caracterizamos linajes de tipo Th en Tregs y Teff y evaluamos los cambios inmunomoduladores inducidos por la TME en OSCC. Nuestros datos fenotípicos revelaron una mayor distribución de CCR8 + infiltrante de tumor y Treg similar a Th2 en OSCC en comparación con las muestras no malignas, mientras que los porcentajes de células Th1 se redujeron en el cáncer. Luego, analizamos el efecto directo de la TME al exponer subconjuntos de células T a secretomos de cáncer y observamos que el secretoma de OSCC indujo la expresión de CCR8 y redujo la producción de citocinas de ambos subconjuntos. El análisis transcriptómico mostró que el cocultivo con secretoma de OSCC indujo varios cambios genéticos asociados con la vía de señalización de la vitamina D (VitD) en las células T. Además, el análisis proteómico identificó la presencia de varias proteínas asociadas con la producción de prostaglandina E2 (PGE2) mediante la señalización rápida de VitD en la membrana y una presencia reducida de la proteína de unión a VitD. Por lo tanto, analizamos el efecto de VitD y PGE2 y observamos que VitD promueve una respuesta reguladora de tipo Th2 con expresión de CCR8, mientras que PGE2 también modula CCR8 pero inhibe la producción de citocinas en combinación con VitD. Finalmente, evaluamos la presencia de ligando CCR8 en OSCC y observamos un aumento de la quimiocina CCL18, que también fue capaz de regular al alza CCR8 en células Th activadas. En general, nuestros datos mostraron los cambios inmunomoduladores inducidos por TME que involucran la expresión de CCR8 y los fenotipos reguladores de Th2, que están asociados con la vía de señalización de VitD mediada por PGE2 y la expresión de CCL18 en OSCC.