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Comunicación materno-embrionaria

La generación de un individuo de la especie humana se inicia con el proceso de la fecundación, que ocurre en el tercio distal de la trompa de Falopio.

De la unión entre un espermatozoide y un óvulo surge el cigoto monocelular diploide, que a través de múltiples divisiones se transforma en un blastocisto que viaja al útero a través del oviducto.

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Tanto el traslado del embrión como su implantación en el endometrio, requieren de múltiples procesos sincronizados y armónicos que están orquestados por un diálogo molecular dinámico entre la madre y el embrión, y que involucra una compleja interacción de señales que resultan esenciales para concluir exitosamente el embarazo.

Para que un embarazo llegue a término, necesita de este diálogo molecular continuo entre la madre y embrión, y cuyo lenguaje se basa en factores endocrinos y paracrinos. A pesar de los conocimientos adquiridos, queda mucho por descubrir con respecto a cómo estos factores afectan a los genes en el organismo en desarrollo.

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El estrógeno, la progesterona y los efectores posteriores gobiernan la diferenciación del estroma y la remodelación del endometrio, haciéndolo receptivo para la implantación. El embrión también envía varias señales a la madre, en forma de vesículas extracelulares que transportan miRNA y otro material, a los que la madre responde. Las rutas exactas de comunicación no se comprenden bien y se necesita una mayor exploración.

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Factores endocrinos

Hormonas tales como Estradiol E2 y progesterona P4 son cruciales desde la receptividad uterina hasta la implantación, decidualización y nacimiento.

Estas hormonas comandan las transiciones cronológicas de estos eventos, afectando varios factores de crecimiento, factores de transcripción, citoquinas y reguladores del ciclo celular implicados en el curso del embarazo.

Estudios en ratones han demostrado que la pérdida epitelial del receptor de estrogeno 1 (Esr1) muestra fallos de implantación y expresión anormal de genes relacionados con el estrógeno. Los ratones con una pérdida epitelial específica del receptor de progesterona (Pgr) no responden al tratamiento con P4 y son infértiles debido a defectos en la adhesión del embrión y decidualización de las células estromales.

Paracrina: citoquinas y quimioquinas

Poco se conoce de los factores paracrinos que regulan el embarazo. Para estudiar estos factores se han realizado estudios en modelos murinos en donde se analizaron los cambios a nivel de las moléculas de señalización de sangre materna a lo largo del embarazo. El mayor cambio en los niveles de moléculas de señalización ocurre en el tercer trimestre, mientras que cambios moderados ocurrieron en el primer trimestre y relativamente pocos en el segundo trimestre.

Durante los primeros 7 días del embarazo los niveles de hormona luteinizantes (LH) y factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) aumentaron y disminuyeron respectivamente. En este periodo se produce la fusión entre espermatozoide-óvulo, formando el óvulo fertilizado que se moverá desde el oviducto hasta el útero enviando señales estimulantes para preparar al endometrio para la implantación del blastocisto.

Se ha observado que los niveles de proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP1), interleucina-10 (IL-10), IL-13 y oncogén relacionado con el crecimiento (GRO) se elevan el día 5 (equivalente al segundo mes de embarazo humano). Además, ocurre una inhibición materna de linfocitos T helper 1 (Th1) y una activación de los linfocitos Th2, con el fin de inhibir los mecanismos de rechazo inmunologico materno. Sin embargo, para el día 7, cuando el corazón fetal está completamente desarrollado, ocurre lo contrario, Th2 se transforma en Th1 (mediante la regulación y expresión de factores de transcripción), con el objetivo de activar la inmunidad innata en el embrión.

Además, se ha documentado que, en ratones, más de 30 tipos de células están involucradas en este diálogo molecular demostrando alteraciones en el nivel de moléculas de señalización en el suero materno (como citocinas, quimiocinas y hormonas) en varios puntos del embarazo, comenzando desde preimplantación.

En humanos, el factor estimulante de colonias-1 (CSF-1) estaría promoviendo la diferenciación de las células del trofoblasto en células sincitiotrofoblasto y guiando la producción de lactógeno placentario. Varias metaloproteinasas estarían participando en la capacidad invasiva del trofoblasto fetal, en particular MMP2 y MMP9. Las MMP trofoblásticas se regulan en respuesta al factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), IL-1b, IL-1a, leptina, factor transformador b (TGFb), factor estimulante de colonias de macrófagos (MCSF) y factor de crecimiento endotelial (EGF), que se secretan en la interfaz materno-fetal de diferentes células. La remodelación de la matriz extracelular endometrial (MEC) es esencial para la implantación y la placentación exitosas.

Vesículas extracelulares y su cargo

Recientemente se demostró que las vesículas extracelulares (VE) desempeñan un papel en la comunicación paracrina entre la madre y el embrión. Estas VE comprenden una gama de compartimentos membranosos que difieren en biogénesis, tamaño y cargo, activando los receptores de superficie en las células target, fusionándose con la membrana celular y liberando su contenido. El cargo de las VE (proteínas, lípidos y miRN) reflejan el estado fisiológico de la célula de origen y esta propiedad se ha aprovechado en la búsqueda de biomarcadores de diversas patologías.

Las VE se han vuelto de interés en el creciente campo de la comunicación materno-embrionaria. Se han acumulado datos que muestran las funciones clave antes de la concepción, desde la maduración del gameto hasta la implantación y durante el embarazo. Estudios han demostrado que la internalización del miRNA miR30d por embriones de ratón a través del trofectodermo, da como resultado una sobreexpresión indirecta de genes relacionados con la adhesión: Itgb3, Itga7 y Cdh, resultando en un aumento de la adhesión del embrión. Por el contrario, deficiencia de miR30d da como resultado tasas de implantación reducidas y un crecimiento fetal deficiente. Este hallazgo apoya la idea de que los miRNA del endometrio materno actúan como modificadores transcriptómicos del embrión preimplantacional.

Finalmente, para que un embarazo sea exitoso, es fundamental un diálogo molecular continuo entre madre y embrión. El lenguaje se basa en factores endocrinos y paracrinos. A pesar de los conocimientos adquiridos, queda mucho por descubrir con respecto a cómo estos factores afectan a los genes en el organismo en desarrollo. El estrógeno, la progesterona y los efectores posteriores gobiernan la diferenciación del estroma y la remodelación del endometrio, haciéndolo receptivo para la implantación. El embrión también envía varias señales a la madre, en forma de vesículas extracelulares que transportan miARN y otro material, a los que la madre responde. Las rutas exactas de comunicación no se comprenden bien y se necesita una mayor exploración.